Адваграф

Адваграф – высокоактивное le moyen immunodépressif médicinal; ингибитор кальциневрина.

La forme de l'émission et la composition

La forme médicinale de la préparation – les capsules de l'action prolongée : de gélatine ferme, rempli par la poudre blanche (selon 10 pièces à блистерах de pvkh / de la feuille D'ALUMINIUM, dans le paquet d'aluminium soudé selon 5 блистеров, 1 paquet dans le paquet de carton) :

• 0,5 мг : le montant №5, le couvercle jaune pâle avec l'inscription rouge «0,5 mg», le corps orange avec les chiffres «647» et la marque de fabrique de la compagnie;
• 1 мг : le montant №4, le couvercle blanc avec l'inscription rouge «1mg», le corps orange avec les chiffres «677» et la marque de fabrique de la compagnie;
• 3 мг : le montant №1, le couvercle orange avec l'inscription rouge «3 mg», le corps orange avec les chiffres «637» et la marque de fabrique de la compagnie;
• 5 мг : le montant №0, le couvercle serovato-rouge avec l'inscription rouge «5 mg», le corps orange avec les chiffres «687» et la marque de fabrique de la compagnie.

1 capsule de l'action prolongée contient :

• La substance agissant : такролимус (dans l'aspect такролимуса du monohydrate) – 0,5 мг, 1 мг, 3 мг ou 5 мг;
• Les composants auxiliaires : гипромеллоза, la lactose le monohydrate, этилцеллюлоза, le magnésium стеарат;
• L'enveloppe de la capsule : les colorants de la fer (оксид jaune et оксид rouge (Е 172)), la gélatine, le titan диоксид (Е 171), le sodium лаурилсульфат;
• L'encre pour l'inscription sur la capsule (Opacode S-1-15083) : la glaçure les 45 % pharmaceutiques (la gomme-laque la solution à этаноле), l'hyprocep, симетикон, la lécithine (de soja), le colorant de la fer оксид le rouge.

Les déclarations vers l'application

Адваграф est montré vers l'application chez de grands patients pour la prévention de la réjection аллотрансплантата du rein ou le foie et pour la thérapeutique de la réjection резистентного vers les régimes standard иммуносупрессивной à la thérapeutique аллотрансплантата.

Les contre-indications

• L'intolérance de la lactose, le déficit de la lactase, gljukozo-galaktoznaya мальабсорбция;
• D'enfant et l'adolescence jusqu'à 18 ans (on limite l'expérience clinique de l'application);
• La sensibilité augmentée individuelle vers такролимусу, les autre макролидам, les composants auxiliaires de la préparation.

Puisque l'on n'établit pas adéquatement la sécurité de l'utilisation такролимуса à la grossesse, la thérapeutique par la préparation à cette période est admise seulement en l'absence du moyen plus sûr alternatif du traitement, et seulement en cas de l'excès considérable du profit pour la mère sur le risque potentiel pour le fruit.

D'après les données des observations cliniques такролимус pénètre dans le lait de nourrice, en conséquence de cela pendant la thérapeutique par Advagrafom il faut interrompre l'alimentation de poitrine.

À la dysfonction lourde de foie on demandera, probablement, la réduction de la dose de la préparation.

À l'insuffisance rénale la nécessité de la correction des doses такролимуса manque, mais à cause de lui нефротоксического du potentiel il est recommandé soigneusement de contrôler la fonction des reins – la concentration сывороточного de la créatinine, la clairance de la créatinine (КК) et la quantité d'urine mise en relief.

Le moyen de l'application et дозировка

Les capsules de l'action prolongée d'Advagraf absorbent à la fois après l'extrait de блистера, entièrement, en buvant le liquide (préférablement par l'eau). Il est recommandé d'accepter la dose de vingt-quatre heures pour 1 fois, au matin, à jeun – pour 1 ч jusqu'à la nourriture ou par 2-3 ч après le repas (pour l'acquisition de l'absorption maximum такролимуса). La dose manquée est acceptée le plus vite possible, il est désirable le même jour, accepter la dose double il ne faut pas le lendemain matin.

Il est nécessaire de prévenir les malades de la présence dans l'emballage du paquet avec силикагелем pour la déliquescence, qui n'est pas destiné à l'utilisation.

La durée de l'accueil d'Advagrafa n'est pas limitée, puisqu'il faut soutenir l'état иммуносупрессии pour la prophylaxie de la réjection du greffon constamment.

Le régime recommandé дозирования (1 fois aux jours, tous les matins) :

• La prophylaxie de la réjection трансплантированной les reins : la dose initiale de vingt-quatre heures de 0,2-0,3 mg/kg; il est nécessaire de commencer l'accueil de la préparation pendant 24 ч après la transplantation;
• La prophylaxie de la réjection трансплантированной du foie : la dose initiale de vingt-quatre heures de 0,1-0,2 mg/kg; il est nécessaire de commencer l'accueil de la préparation par 12-18 ч après la transplantation;
• La transplantation du rein ou le foie : il faut commencer le passage à Advagraf d'autres immunodépresseurs par les doses recommandées pour la prophylaxie de la réjection трансплантированной du rein ou le foie;
• La transplantation du coeur : il faut commencer le passage à Advagraf d'autres immunodépresseurs par la dose de 0,15 mg/kg;
• La transplantation des autres organismes : l'expérience clinique de l'application d'Advagrafa de la thérapeutique des patients après la transplantation du pancréas, le poumon, l'intestin manque, mais au nombre de la préparation de Prograf такролимус est utilisé après la transplantation facile à initial пероральной à la dose de 0,1-0,15 mg/kg, le pancréas – 0,2 mg/kg, l'intestin – 0,3 mg/kg.

Pour купирования les réjections du greffon on recommande l'augmentation de la dose такролимуса, les précis de la thérapeutique par les anticorps (mono-/poliklonal'nymi), le renforcement de la thérapeutique глюкокортикостероидами; en cas de l'apparition des signes de la toxicité такролимуса (les effets secondaires exprimés indésirables) peut être nécessaire la réduction de la dose d'Advagrafa.

Avec le temps après la transplantation du foie ou le rein de la dose de la préparation réduisent d'habitude, le passage à la monothérapeutique avec la suppression des immunodépresseurs accompagnant est aussi possible. Avec l'amélioration de l'état du patient peut changer фармакокинетика такролимуса que demande la correction supplémentaire des doses.

Au choix des doses de la préparation il est nécessaire de prendre en considération l'estimation clinique individuel переносимости de la préparation et la probabilité de la réjection du greffon, ainsi que les données du monitoring de la concentration dans le sang такролимуса. Dans la plupart des cas, d'après les données des études cliniques, la thérapeutique est fructueuse, si ce paramètre ≥ 20 ng/ml.

Les concentrations thérapeutiques dans le sang такролимуса à la période initiale :

• Les reins ou le coeur (après la transplantation) – 10-20 ng/ml;
• Le foie (après la transplantation) – 5-20 ng/ml;
• Le foie, les reins ou le coeur (en train de soutenant иммуносупрессивной les thérapeutiques) – 5-15 ng/ml.

La correction des doses pour l'acquisition des concentrations égales minimales такролимуса près des catégories séparées des patients :

• La race – les patients noirs peuvent être nécessaires de plus hautes doses, que les patients европеоидной les races;
• Le plancher – les informations sur la nécessité des différentes doses aux hommes et les femmes manquent;
• L'âge avancé – les informations sur la nécessité des doses spéciales manquent.

On demande le contrôle soigneux à la thérapeutique par Advagrafom du côté du personnel médical de la qualification correspondante et la présence de l'équipement nécessaire. La préparation peut être fixée seulement par le médecin ayant l'expérience de la tenue иммуносупрессивной les thérapeutiques chez les malades avec трансплантированными les organismes.

En cas de l'apparition des signes cliniques de la réjection on doit examiner la question sur la nécessité de la correction дозирования иммуносупрессивной les thérapeutiques.

Les actions marginales

Exactement établir le profil des réactions indésirables des immunodépresseurs il est difficile à cause des particularités de la maladie principale et une grande quantité d'organismes appliqués après la transplantation des préparations médicinales.

Le plus souvent (> 10 %) s'enregistrent les effets secondaires suivants : l'insuffisance rénale, le branlement, l'hyperclycémie, le diabète sucré, les infections, l'hypertension, l'hyperkaliémie, l'insomnie.

À l'application d'Advagrafa dans les doses thérapeutiques les actions suivantes marginales du côté des organismes et les systèmes (la distribution selon la fréquence conformément à la gradation suivante sont possibles : très souvent–> 1/10, souvent–> 1/100- <1/10, rarement–> 1/1000- <1/100, est rare–> 1/10 000 <1/1000, est très rare – <1/10 000, de la fréquence incertaine – il y a pas assez de données pour l'établissement) :

• Les infections et les invasions : on augmente la probabilité local et генерализованных des défaites infectieuses (bactérien, протозойных, virulent, de microorganismes); l'aggravation du courant avant les infections diagnostiquées est possible; on observait les cas нефропатии, associé avec le Vk-virus, et progressant multifocal лейкоэнцефалопатии, associé avec le JC-virus;
• Les tumeurs (non précisé, de bonne qualité et malin) y compris кисты et les polypes : on augmente le risque des néoplasmes malins; on marque l'apparition malin, ainsi que les tumeurs bénignes, y compris Epchtejna-Barr associés au virus лимфопролиферативные les maladies et le cancer de la peau;
• Le sang et le système lymphatique : souvent – тромбоцитопения, l'anémie, la leucopénie, la leucocytose, le rejet de la norme dans les résultats de l'analyse des erythrocytes; rarement – нейтропения, панцитопения, коагулопатии, le rejet dans les données коагулограммы; rarement – гипопротромбинемия, тромботическая тромбоцитопеническая du pourpre; de la fréquence incertaine – l'agranulocytose, partiel красноклеточная l'aplasie, l'anémie hémolytique;
• Le système réfractaire : les réactions anaphylactiques et allergiques;
• Le système endocrine : rarement – l'hirsutisme;
• Le métabolisme et l'alimentation : très souvent – l'hyperclycémie, le diabète sucré, l'hyperkaliémie; souvent – l'acidose métabolique, la réduction de l'appétit, l'anorexie, электролитные les violations, гипофосфатемия, гиперволемия, гипонатриемия, гиперурикемия, l'hypokaliémie, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, l'hypercholestérinémie; rarement – гиперфосфатемия, l'hypoglycémie, la déshydratation, гипопротеинемия;
• Les maladies mentales : très souvent – инсомния; souvent – la dépression, le caractère alarmant, спутанность les consciences et la désorientation, les hallucinations, les désorganisations affectives, l'humeur réprimée, les terreurs nocturnes; rarement – психотические les désorganisations;
• Le système nerveux : très souvent – le branlement, le mal de tête; souvent – les crampes, les violations de la conscience, le vertige, périphérique нейропатии, дизестезии et парестезии, la violation de la lettre, la désorganisation du système nerveux; rarement – les congestions à ЦНС et les violations de la circulation du sang cérébrale, l'encéphalopathie, les violations de l'articulation et les paroles, l'amnésie, la paralysie et la parésie, le coma; rarement – l'hypertonus; très rarement – миастения;
• L'organe de la vue : souvent – фотофобия, l'illisibilité et la violation de la vue; rarement – la cataracte; rarement – la privation de la vue complète;
• L'organe de l'ouïe et les violations vestibulaires : souvent – le tintement et le bourdonnement dans l'oreille; rarement – la baisse de la rumeur; rarement – нейросенсорная la surdité; très rarement – la violation de la rumeur;
• Le coeur : souvent – тахикардия, les désorganisations ischémiques coronaires; rarement – les palpitations de coeur accélérées, желудочковые les arythmies (jusqu'à l'arrêt du coeur), l'asystolie, les cardiomyopathies, суправентрикулярные les arythmies, les changements pathologiques sur l'électrocardiogramme (ЭКГ), l'hypertrophie des ventricules, la violation du pouls et la fréquence des réductions cordiales (ЧСС); rarement – перикардиальный l'exsudat; très rarement – желудочковая тахисистолическая l'arythmie d'après le type "la pirouette", l'allongement sur ЭКГ de l'intervalle QT, les changements pathologiques sur l'échocardiogramme;
• Les récipients : très souvent – l'hypertension artérielle; souvent – l'hypotension vasculeuse, ischémique et тромбоэмболические les complications, la violation de la circulation du sang périphérique, l'hémorragie; rarement – les thromboses des veines profondes des membres, l'infarctus, le choc;
• Le système respiratoire, les organismes du thorax et le médiastin : souvent – l'essoufflement, la toux, pulmonaire паренхиматозные les désorganisations, плевральный l'exsudat, заложенность du nez, ринит, la pharyngite; rarement – l'asthme, la désorganisation du côté des voies respiratoires, l'insuffisance respiratoire; rarement – ОРДС (le distress-syndrome aigu respiratoire);
• Le Canal alimentaire (ЖКТ) : très souvent – la nausée, la diarrhée; souvent – абдоминальная et la douleur gastro-intestinale, le vomissement, les inflammations, les hémorragies, les ulcères et les perforations, l'ascite, la stomatite et l'ulcération muqueux de la bouche, la fermeture, la chaise liquide, le météorisme, la dispepsie, le sentiment de la hausse et распирания dans le ventre; rarement – la pancréatite chronique et aiguë, l'augmentation de l'activité du ferment amylolytique dans le sang, les péritonites, l'iléus paralytique (l'impraticabilité intertinale), гастроэзофагеальный рефлюкс, la violation эвакуаторной les fonctions de l'estomac; rarement – le subiléus, pancréatique псевдокисты;
• Les reins et мочевыводящие les voies : très souvent – la violation du travail des reins; souvent – l'insuffisance aiguë et chronique rénale, aigu канальцевый la nécrose, toxique нефропатия, la défaite мочевыводящих des voies, les désorganisations de la fonction de la vessie et l'urètre, олигурия; rarement – l'anurie, le syndrome hémolytique urémique; très rarement – геморрагический la cystite, нефропатия;
• Le système gepatobiliarnaya : très souvent – les changements pathologiques des résultats des tests fonctionnels de foie; souvent – холестаз, les pathologies des voies bilieuses, la défaite des carreaux du foie, l'hépatite, la jaunisse; rarement – la thrombose de l'artère de foie, облитерирующий эндофлебит des veines de foie; très rarement – l'insuffisance de foie;
• La peau et les tissus sous-cutanés : souvent – l'éruption, алопеция, гипергидроз, la démangeaison, l'acné; rarement – la photosensibilisation, la dermatite; rarement – le syndrome de Lajella (toxique эпидермальный некролиз); très rarement – le syndrome de Stivensa-Djonson;
• Skeletno-musculaire et le tissu conjonctif : souvent – la dorsalgie et les membres, артралгия, les crampes musculaires; rarement – les désorganisations articulaires;
• Les organes génitaux et la glande laitière : rarement – l'hémorragie utérine, la dysménorrhée;
• Les désorganisations totales : souvent – les état de fièvre, l'asthénie, la douleur et l'inconfort, la violation de la perception de la température du corps, les oedèmes, l'augmentation de la masse du corps, l'augmentation de l'activité alcalin фосфатазы dans le sang; rarement – гриппоподобный le syndrome, la réduction de la masse du corps, l'augmentation de l'activité лактатдегидрогеназы dans le sang, un mauvais état de santé, le sentiment de l'alarme, la sensation du serrage à la poitrine, полиорганная l'insuffisance, la violation de la perception de la température de l'environnement; rarement – la sensation de la gêne à la poitrine, la soif, la chute en conséquence de la perte de l'équilibre, la difficulté du mouvement; très rarement – l'augmentation de la masse du tissu lipidique;
• Les traumas, les complications des manipulations, les intoxications : souvent – la dysfonction primaire du greffon.

Plusieurs réactions indésirables sont convertibles et/ou baissent à la réduction de la dose такролимуса.

S'enregistraient les erreurs dans la destination et la distribution des préparations такролимуса, y compris les remplacements accidentels, mal fondés ou incontrôlés d'une forme médicinale par autre, ainsi qu'étaient enregistrés les cas liés à eux de la réjection du greffon (les données pour l'estimation de la fréquence insuffisamment).

Les indications spéciales

Sans réalisation du contrôle compétent la traduction des patients d'une préparation такролимуса sur l'autre (y compris sur les capsules de l'action prolongée des capsules ordinaires) est dangereuse. La conséquence de cela peut être la réjection du greffon ou l'augmentation de la fréquence des effets secondaires (y compris hypo- ou гипериммуносупрессию) à cause de клинически des différences signifiantes de l'exposition такролимуса. Le changement du régime дозирования ou la forme médicinale se réalise seulement sous le contrôle du médecin-transplantologa. Après la traduction on fait le monitoring soigneux de la concentration такролимуса dans le sang et on corrige la dose de la préparation pour le maintien de l'exposition systémique de la substance au niveau adéquat.

D'abord après la transplantation il faut faire le monitoring régulier des paramètres suivants : ЭКГ, la pression artérielle, le statut neurologique, l'état de la vue, la concentration des électrolytes (particulièrement le potassium), la concentration du glucose à jeun, les paramètres de la fonction des reins et le foie, les paramètres hématologiques, коагулограмма, la présence dans le plasma des albumines. En cas de клинически des changements signifiants il est recommandé de passer la correction иммуносупрессивной les thérapeutiques.

À диарее probablement changement considérable de la concentration такролимуса dans le sang, c'est pourquoi à la défécation accélérée il faut soigneusement contrôler le paramètre donné.

Puisque l'encre pour le marquage des capsules d'Advagrafa contient la lécithine de soja, aux patients avec l'hypersensibilité au soja ou l'arachide il est important de comparer le risque de l'allergie au profit l'application такролимуса.

Такролимус, particulièrement en liaison de этанолом, est capable de provoquer les désorganisations neurologiques et visuelles qu'il faut prendre en considération à l'exécution des aspects des travaux demandant la concentration augmentée de l'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

La coopération médicinale

• Les préparations ou les herbes médicinales avec индуцирующим ou ингибирующим par l'action sur CYP3A4 – peuvent en conséquence augmenter ou baisser la concentration такролимуса (pour le maintien de son exposition stable adéquate il est recommandé de contrôler la concentration et, en cas de besoin, corriger la dose ou cesser l'accueil; le contrôle de la fonction des reins et les effets secondaires possibles) est aussi nécessaire;
• Les moyens antifungiques (флуконазол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол), ингибиторы l'HIV протеазы (ритонавир, саквинавир, нелфинавир), макролидные les antibiotiques (érythromycine), ингибиторы протеаз du virus de l'hépatite Avec (боцепревир, телапревир) – sont capables beaucoup d'augmenter la concentration такролимуса (en cas de besoin de leur application simultanée peut être nécessaire la réduction des doses d'Advagrafa presque chez tous les patients);
• Клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, омепразол et нефазодон – la coopération médicinale avec такролимусом est moins exprimée;
• La cortisone, la bromocriptine, дапсон, l'ergotamine, лидокаин, мефенитоин, гестоден, миконазол, мидазолам, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, триацетил (олеандомицин) – potentiel ингибиторы du métabolisme такролимуса (les études in vitro);
• Le jus de pamplemousse – peut augmenter la concentration такролимуса;
• Лансопразол et la ciclosporine – sont potentiellement capables ингибировать СУРЗА4, en augmentant indirectement le niveau такролимуса;
• (пероральные les anticoagulants, les préparations non stéroïdes antiphlogistiques (НПВП), пероральные les antidiabétiques) – leur coopération possible concurrentielle avec такролимусом est demandée prendre en considération les préparations possédant une haute affinité vers les albumines du plasma du sang;
• Фенитоин, рифампицин, le millepertuis troué (Hypericum perforatum) – peuvent considérablement réduire la concentration такролимуса (les données des expériences cliniques) (à l'utilisation partagée est probable la nécessité de l'augmentation de la dose d'Advagrafa);
• Le gardénal – étaient observés клинически les coopérations signifiantes;
• Кортикостероиды (les doses soutenant) – diminuent d'habitude la concentration такролимуса;
• Преднизолон ou метилпреднизолон (dans de hautes doses) – sont capables de diminuer ou augmenter le niveau такролимуса;
• Карбамазепин, метамизол et l'isoniazide – peuvent réduire la concentration такролимуса;
• La ciclosporine – augmente sa demi-vie biologique ^T1/2, sont possibles нефротоксические sinergitcheskie / les effets additifs (on ne recommande pas leur accueil simultané, et à la destination такролимуса au malades acceptant la ciclosporine auparavant, il faut respecter la prudence);
• Фенитоин – такролимус augmente dans le sang sa concentration;
• Les contraceptifs hormonaux – à cause de la capacité такролимуса réduire leur clairance considérablement soigneusement choisir les moyens de la contraception;
• Статины – eux фармакокинетика ne change pas (les données des observations cliniques);
• Le gardénal et l'antipyrine – la réduction de leur clairance et l'augmentation ^T1/2 (les données des expériences sur les animaux) est potentiellement possible;
• Прокинетики (цизаприд, метоклопрамид), гидроксид du magnésium et l'aluminium, циметидин – sont capables d'augmenter l'exposition systémique такролимуса;
• Аминогликозиды, ванкомицин, ингибиторы гиразы, vers-trimoksazol, НПВП, ацикловир, ганцикловир – le renforcement nefro - ou нейротоксичности est possible;
• Амфотерицин à et ибупрофен – se renforce de ceux-ci нефротоксичность;
• Le potassium ou калийсберегающие les diurétiques (триамтерен, амилорид, спиронолактон) – le développement ou le renforcement de l'hyperkaliémie (il faut éviter leur application dans de hautes doses) est possible;
• Les vaccines, particulièrement vivant affaibli – такролимус peut changer la réaction de l'organisme à la vaccination, en réduisant son efficacité (il faut éviter вакцинирования).

Les éprouvettes, les seringues et un autre équipement, qui est utilisé à la préparation de la suspension de la poudre se trouvant dans les capsules d'Advagraf, ne doivent pas contenir поливинилхлорид (ПВХ), puisque такролимус avec celui-ci est incompatible.

Les délais et les conditions de la conservation

Garder à la température jusqu'à 25 °C dans l'emballage original. Ménager des enfants.

La validité – 3 ans. Après l'ouverture du paquet d'aluminium la préparation se trouve 1 an.